Dr. Gabriel Dworschak, Oberarzt der Neuropädiatrie des Universitätsklinikums Bonn, hielt den ersten Vortrag der diesjährigen Fachtagung im Themenblock „Schwangerschaft und Familienplanung bei Spina bifida“. Sein Thema: die Genetik und Vererbung spinaler Dysraphien.
Spinale Dysraphie
Das Wort Raphe (rhaph – ῥαφή ) aus dem Altgriechischen bedeutet „Naht“, die Vorsilbe „dys“ bedeutet so viel wie krankhaft, gestört oder schwierig. Eine Dysraphie ist somit die Störung einer Nahtbildung, eine spinale Dysraphie bezeichnet den unvollständigen Verschlusses im Bereich des Rückenmarks und ist der Sammelbegriff für die verschiedenen Formen von Neuralrohrdefekten wie der Spina bifida.
Die Neuralplatte ist das erste Entwicklungsstadium des Nervensystems beim Embryo. Ihre Enden schließen sich zwischen dem 17. und 28. Tag der Schwangerschaft und bilden das Neuralrohr. Damit dies auf der Ebene der Zellen funktioniert, muss sehr viel passieren: Die zu Beginn der Entwicklung noch sehr einfache Zellstruktur des Embryos muss sich immer weiter entwickeln und differenzieren. Hierfür werden jeweils bestimmte Proteine benötigt, die bewirken, dass Gewebsschichten und Strukturen entstehen und andere Zelltypen gebildet werden.
Spinale Dysraphien sind bereits aus der Frühgeschichte der Menschheit belegt. Skelettfunde aus einer Zeit zwischen 10.000 und 12.000 Jahren vor Christus zeigen Merkmale von Spina bifida, und die 4000 Jahre alte Mumie eines Säuglings mit Meningozele wurde in Ägypten gefunden. Im 19. Jahrhundert fing man an, Fehlbildungen zu systematisieren, und so finden sich Zeugnisse hierfür in frühen Skelettsammlungen. Weltweit sind Neuralrohrdefekte nach Herzfehlern die zweithäufigste angeborene Fehlbildung1.
Ursachenforschung
Die bisher am besten untersuchte Ursache für eine Fehlbildung des Zentralen Nervensystems ist die Unterversorgung der Mutter mit dem Vitamin B9, das unter der Bezeichnung Folat oder auch Folsäure bekannt ist. Es spielt eine zentrale Rolle im Proteinstoffwechsel und ist an der DNA-Synthese beteiligt2. Da nicht immer alle Informationen, die auf der DNA gespeichert sind, benötigt werden, können bestimmte Bereiche des Strangs (zeitweise) durch das Anhängen eines Moleküls (der Methylgruppe CH3), stumm geschaltet werden. Die dort befindlichen Informationen werden nicht mehr ausgelesen, und das entsprechende Genprodukt wird nicht mehr synthetisiert. Man spricht hierbei von der Methylierung der DNA. Das Folat stellt hierfür einen wichtigen Baustein zur Verfügung, nämlich die Methylgruppe. Eine fehlerhafte Methylierung verschiedener Gene (PEG10 und GLI2 zum Beispiel), die in der Embryonalentwicklung eine Rolle spielen, tragen zur Entstehung eines Neuralrohrdefekts bei3. Auch Mutationen an weiteren Folsäure-Stoffwechsel Genen wurden in Studien als auslösende Faktoren für einen Neuralrohrdefekt identifiziert.
Mutationen wie diese im Bereich des Folsäure Stoffwechsels würde man als genetische Ursache bezeichnen. Etwas im Bauplan (der DNA) des Embryos selbst, der schwangeren Frau oder/und des Kindsvaters ist verändert, weswegen es zu einer Fehlbildung beim Embryo kommt.
Dazu kommen noch die epigenetischen Faktoren, also Veränderungen die zum Beispiel bewirken, dass bestimmte Teile der Erbinformationen aktiviert werden und andere nicht. Zu epigenetischen Veränderungen kann es durch eine anhaltende Änderung der Lebensumstände kommen, zum Beispiel durch die Art der Ernährung, durch Stress oder durch Sport. Studien mit eineiigen Zwillingen zeigten, dass im Laufe des Lebens die epigenetischen Unterschiede größer werden, je verschiedener ihre Lebensläufe sind 4. Epigenetische Faktoren können ebenso vererbt werden wie Mutationen im Erbgut der Mutter oder des Vaters und so zu einem Neuralrohrdefekt führen.
Somit ist auch ausschlaggebend, ob in der Familie bereits Fälle von Spinalen Fehlbildungen vorgekommen sind. Das kann man an der statistischen Häufung sehen: Bei „neutralen“ Familien ohne Vorkommen von Spina bifida in der Vergangenheit kommt es im Schnitt bei 0,1-0,2%, also 1-2 pro 1000 Geburten, zu einer Spina bifida. Bei Eltern, die bereits ein betroffenes Kind haben, liegt die Wahrscheinlichkeit, dass auch ein weiteres Kind mit Spina bifida geboren wird, bereits bei etwa 2-5%. In etwa 8% der Familien mit Spina bifida Kindern gibt es ein weiteres Familienmitglied mit Spina bifida, in der Regel ein Verwandter 2. (Großeltern oder Geschwister) oder 3. Grades (Urgroßeltern, Tante oder Onkel).
Studien zeigten jedoch, dass trotz dieser familiären Häufung etwa 90% der Kinder mit Spina bifida in den sogenannten neutralen Familien geboren werden. Dies zeigt, dass sich ein Neuralrohrdefekt wohl nicht allein auf genetische Ursachen zurückführen lässt.
Als weitere – äußere – Faktoren, die zu einer spinalen Dysraphie führen können, nannte Dr. Dworschak Adipositas oder Diabetes der Mutter. Auch die Einnahme bestimmter Medikamente während der Schwangerschaft ist inzwischen als Ursache belegt. Medikamente mit dem Wirkstoff Valporinsäure, die bei Epilepsie und bipolaren Störungen eingesetzt werden, erhöhen das Risiko für Neuralrohrdefekte5.
Selbst heiße Bäder in der sehr kritischen Phase der Frühschwangerschaft können bewirken, dass es zu dieser Fehlbildung kommt.
Methoden zum Nachweis genetischer Veränderungen
Um genetische Ursachen genauer untersuchen zu können, kommen moderne Analysemethoden zum Einsatz. Dr. Dworschak erläuterte hierzu das Verfahren des optischen Genom Mappings6. Dies ist eine Möglichkeit, Veränderungen an der DNA im Vergleich mit einer Kontrolle („Referenzgenom“) nachzuweisen. Die DNA wird isoliert und mit einem fluoreszierenden Farbstoff markiert. Beim optischen Vergleich der beiden DNA Stränge fallen dann Abweichungen in bestimmten Bereichen der DNA auf.
In einer Studie wurden auf dem Wege des optische DNA-Mappings 104 Fälle von Neuralrohrdefekten genetisch untersucht. Bei 22% der untersuchten Proben wurden im Vergleich mit einem Referenzmuster verschiedene Abweichungen gefunden, von denen jedoch nicht mit Bestimmtheit gesagt werden konnte, ob sie tatsächlich die Ursache für den vorliegenden Neuralrohrdefekt sind. 9% dieser Abweichungen jedoch betrafen Gene (bestimmte DNA-Abschnitte), die bei Mäusen bereits als Auslöser für Neuralrohrdefekte identifiziert worden sind. 13% der Proben zeigten Strukturveränderungen an Genen, die mit der Herausbildung des Neuralrohrs auf der Zellebene in Verbindung stehen, die also wie oben beschrieben die Differenzierung der Zellen steuern7.
Für ausführliche und weiterführende Studien zu diesem Thema müsste allerdings die DNA tausender von Patienten mit dieser aufwändigen Methode untersucht werden. Weitere Erkenntnisse zur Genetik und Vererbung bei Spina bifida, so Dr. Dworschak, werde es wohl erst geben, wenn mehr Menschen mit Spina bifida selbst Kinder bekommen.
Genetische Beratung bei Spina bifida?
In der Praxis läuft eine genetische Beratung so ab, dass Krankheitsbilder in der Familienanamnese erfasst und Stammbäume erstellt werden, berichtete Dr. Dworschak. Man schätzt Risikofaktoren ab und berät entsprechend. Bei einem konkreten Verdacht auf ein bestimmtes Syndrom werde dann zu einer genetische Analyse geraten. Allerdings könne zum jetzigen Zeitpunkt noch keine Therapie erfolgen, selbst wenn zum Beispiel auf einem der Gene, die man bereits als Verursacher von Dysraphien identifiziert hat, Abweichungen gefunden würden.
Zudem bestehe natürlich die Gefahr, dass man bei der Untersuchung des Genoms Dinge erfährt, die man gar nicht wissen will.
Fazit
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Bedingungen, die zur Entstehung eines Neuralrohrdefekts führen, sehr komplex und noch immer nicht ganz erforscht sind. Genetische Ursachen und epigenetische Faktoren spielen ebenso eine Rolle wie äußere Einflüsse. So wird es schwierig, genaue Ursachenforschung zu betreiben. Vermutlich ist es so, dass es zu einem Defekt kommt, wenn zu viele der einzelnen Risikofaktoren zusammen kommen.
Die große Bedeutung der Folsäure hingegen wird immer deutlicher. Hier den Nutzen einer umfassenden Prophylaxe noch stärker bekannt zu machen, wäre eine sinnvolle und preiswerte Möglichkeit, Spina bifida und andere Neuralrohrdefekte zu verhindern.
Quellen / Literatur
1 https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/birth-defects und
„Prevalence of Spina Bifida among Newborns in Africa: A Systematic Review and Meta-Analysis“, Oumer et al., Scientifica (Cairo), 2020 Oct 6).
2 Stichwort „Folsäure“ bei Doccheck
3 Stichwort „Methylierung“ bei Studyflix und „Spina bifida in fetus is associated with an altered pattern of DNA methylation in placenta“, Xiaojuan Zhang et al., J Hum Genet. Oktober 2015 (nur als Abstract öffentich verfügbar unter: https://www.nature.com/articles/jhg201580)
4 Stichwort „Epigenetik“ bei Docchek und https://nebula.org/blog/epigenetics/, sowie ein informativer Filmbeitrag zum Thema Epigenetik von Quarks Dimension Ralph.
6 Zum Thema optische Genomkartierung: medicover diagnostics
7 Optical genome mapping identifies rare structural variants in neural tube defects, Sahajpal et al., Genome Research 2025
Für einen umfassenden Überblick:
„Spina Bifida: A Review of the Genetics, Pathophysiology andEmerging Cellular Therapies“, Abd-Elrahman Said Hassan et al., J Dev Biol. 2022 Jun 6;10 sowie
„Unraveling the complex genetics of neural tube defects: From biological models to human genomics and back“,
Paul Wolujewicz et al., Genesis. 2021 Oct. 29
